山東群英醫(yī)學(xué)研究有限公司摘錄
      Phil Skolnick稱(chēng)它是“閣樓上無(wú)人愿意提及的瘋大叔”。近日，在美國(guó)波士頓一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療臨床試驗(yàn)會(huì)議上，他和一些藥物研究人員切磋如何處理藥物臨床試驗(yàn)中的“瘋大叔”，即很多參與藥物臨床試驗(yàn)的患者停止服用實(shí)驗(yàn)性藥物或不遵醫(yī)囑用藥的現(xiàn)象。

這是藥物研發(fā)人員面臨的一個(gè)棘手問(wèn)題，而美國(guó)馬里蘭州國(guó)家藥物濫用研究所藥物濫用醫(yī)療部主任Skolnick，同樣面臨這個(gè)問(wèn)題。由于擔(dān)心副作用，一些患者會(huì)不依從既定的藥方服藥，從而降低了臨床試驗(yàn)中觀察到的藥性，有時(shí)甚至?xí)[藏藥物的副作用。“如果你打算花費(fèi)納稅人上億美元的稅款支持一項(xiàng)臨床藥物安全性實(shí)驗(yàn)，至少應(yīng)該對(duì)假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)。”他說(shuō)。

Skolnick表示，針對(duì)這一問(wèn)題，慣常的做法是請(qǐng)更多的測(cè)試者注冊(cè)，從而抵消依從率低的問(wèn)題?？吹讲灰缽挠盟帋?lái)的研究混亂之后，一些藥物研發(fā)人員開(kāi)始尋求其他的解決方式，如從藥物追蹤技術(shù)到鼓勵(lì)依從度的實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)等。

檢驗(yàn)藥物不依從現(xiàn)象存在的程度也是一個(gè)挑戰(zhàn)。Skolnick表示，大多數(shù)藥物試驗(yàn)都要依賴(lài)參與者自行匯報(bào)藥物服用情況或是監(jiān)測(cè)每個(gè)患者在一定周期內(nèi)服用了多少藥片，這些檢驗(yàn)結(jié)果經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)。6年前，他擔(dān)任DOV制藥公司研究員期間，曾就一種新型抗抑郁藥物進(jìn)行過(guò)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)通過(guò)藥丸計(jì)數(shù)檢測(cè)到的服藥依從率為92%，然而通過(guò)血液樣品檢測(cè)藥物服用情況后，結(jié)果僅有70%的受試者達(dá)到最低限度的醫(yī)囑用藥標(biāo)準(zhǔn)，這種現(xiàn)象會(huì)顯著減小藥物在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)。近期，在由國(guó)際中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床試驗(yàn)與方法學(xué)協(xié)會(huì)（ISCTM）發(fā)起的研討會(huì)上，很多研究人員對(duì)此都深有體會(huì)。

“與這種現(xiàn)象打交道總是令人很不愉快，因?yàn)樗鼤?huì)給我們的工作造成挑戰(zhàn)。”精神病學(xué)家、在馬薩諸塞州阿斯利康跨國(guó)制藥公司從事藥物研發(fā)工作的Robert Alexander說(shuō)。他表示，通過(guò)近期阿斯利康進(jìn)行的8項(xiàng)精神病治療方面的調(diào)查，基于對(duì)血液中藥物含量水平的測(cè)試，患者的不依從率普遍達(dá)到20%左右。

但Skolnick強(qiáng)調(diào)，即便是血液或尿液測(cè)試也只能反映藥物服用情況的一個(gè)側(cè)面，而不是長(zhǎng)時(shí)間的用藥情況記錄。為了更加易于了解患者的用藥行為，一些研究采用了用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（MEMS）。這種方式最早可追溯到上世紀(jì)80年代，主要通過(guò)在藥瓶蓋上安裝一種微型芯片記錄瓶子打開(kāi)與合上的時(shí)間。根據(jù)2012年對(duì)iAdherence數(shù)據(jù)庫(kù)95項(xiàng)臨床藥物試驗(yàn)的評(píng)議結(jié)果——該項(xiàng)評(píng)議匯編了MEMS用藥監(jiān)測(cè)歷史，研究人員發(fā)現(xiàn)在臨床試驗(yàn)階段有20%的患者在服藥100天后會(huì)完全停止用藥，12%的參與者會(huì)在一些時(shí)候減少服用劑量。

這項(xiàng)研究還肯定了在很多藥物研發(fā)中觀察到的現(xiàn)象：精神病藥物實(shí)驗(yàn)患者依從率尤其低。斯坦福大學(xué)臨床藥理學(xué)家、該研究主要作者之一Terrence Blaschke表示，其部分原因是由于這些藥物傾向于帶有很多副作用，同時(shí)也因?yàn)榫癫』颊咄ǔ?duì)嘗試新藥的熱情度更低。

精神病學(xué)家、加州神經(jīng)科學(xué)研究所醫(yī)療組主要調(diào)查人員、ISCTM研討會(huì)共同主席Thomas Shiovitz表示，一些參與實(shí)驗(yàn)的患者還存在有意欺騙。Shiovitz注意到有很多患者參與他主持的多個(gè)研究項(xiàng)目，于是他在2011年給注冊(cè)或經(jīng)過(guò)篩選使用他提供的藥物的患者以及臨近其他試驗(yàn)點(diǎn)的患者建立了一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。

今年早些時(shí)候，一名來(lái)注冊(cè)新型精神分裂癥研究的患者就出現(xiàn)重復(fù)就診的情況，此人在過(guò)去一年里至少訪問(wèn)了7個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)。他坦言自己是想注冊(cè)若干個(gè)精神分裂癥藥物實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，然后僅選擇服用那些可以讓他的頭腦清醒的藥物。而且，他還可以通過(guò)參與這些實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目定期獲得津貼。他會(huì)向各個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)報(bào)告自己正在按醫(yī)囑定期定量用藥。

Shiovitz鼓勵(lì)他的贊助者對(duì)這些重復(fù)就診的情況進(jìn)行預(yù)先篩查，他估計(jì)這類(lèi)參與者可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物試驗(yàn)項(xiàng)目中占5%~10%。“當(dāng)科學(xué)家設(shè)計(jì)研究時(shí)，經(jīng)常不會(huì)考慮到的一點(diǎn)就是受試者也是有血有肉的人，他們也會(huì)根據(jù)個(gè)人利益行事，或者是為了錢(qián)，或是為了治病。”Shiovitz說(shuō)，做出良好、干凈的數(shù)據(jù)似乎“不是他們的目標(biāo)”。

一些調(diào)查人員則試圖通過(guò)追蹤服藥行動(dòng)監(jiān)視患者對(duì)藥物的依從率，他們?cè)诿總€(gè)藥片中嵌入一個(gè)微型芯片，當(dāng)藥物被消化時(shí)可以向一個(gè)可穿戴設(shè)備發(fā)出無(wú)線電信號(hào)。Proteus數(shù)字健康公司研發(fā)的一個(gè)設(shè)備已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，本月開(kāi)始進(jìn)行商業(yè)化銷(xiāo)售。

一旦注冊(cè)，那些不依從的受試者便不能被簡(jiǎn)單地排除在隨后的實(shí)驗(yàn)分析之外，印第安納波利斯禮來(lái)制藥廠統(tǒng)計(jì)師Craig Mallinckrodt說(shuō)，他同時(shí)是ISCTM藥物不依從工作組成員，該工作組計(jì)劃在2016年就此問(wèn)題發(fā)布白皮書(shū)。如果忽視不遵從用藥的這部分人，研究同樣會(huì)產(chǎn)生偏差，因?yàn)樗麄円灿锌赡苁菍?duì)藥物產(chǎn)生副作用的那部分人。“最后，你只能猜想如果這些患者遵從用藥，可能會(huì)造成哪些后果。”Mallinckrodt說(shuō)。（群英醫(yī)學(xué)m.mcy1688.com）